Az 1848-49-es forradalom és szabadságharc lezárásának tekinthető orosz intervenció nem csak a megszállást, hanem az akkor már egy éve jelenlévő kolerajárvány tombolásának felerősödését is elhozta Miskolcra 1849 nyarán. „Legborzasztóbban június 29. és július 5-ike között dühöngött e csúnya nyavaja, melyben 5 napi időtartam alatt mintegy 2000 ember pusztult el. 1000 beteget Paskievits Kassára küldött, s körülbelül kétszer annyi a seregnek július 9-én történt elvonulása alkalmával Miskolczon maradt vissza – írja Szendrei János Miskolc történetét feldolgozó monográfiájában – az orosz sereg bejövetele előtt is számosan haltak el, városunk egy írtóztató kórtanya, s nagyszerű temető lőn, hol a halál legrémítőbb alakban dühöngött, a magán házakon kívül a tanodák, iparosok áru színei betegekkel teltek meg”. Hogy pontosan hány miskolci lakost érintett a megbetegedés, arról nem maradtak adataink, de az egészen biztos, hogy több százat, akár az ezret is elérő nagyságrendben mérhető.
1872 novembere és 1873 októbere között ismét a kolera tizedelte a város lakosságát. A 926 regisztrált fertőzöttből 576 fő (köztük 350 gyermek) hunyt el, az akkori feljegyzések szerint a kolera mellett még himlő, valamint „hideglelés” járvány is tombolt, amelyek a kolerával együtt mintegy 3000 emberéletet követeltek. Hat évvel később a városban vörheny (skarlát)-járvány pusztított, de gyakori volt a himlős, diftériás és a tuberkulózisos beteg is. A század utolsó éveiben, az Erzsébet kórház megnyitása előtt végzett felmérés alapján a fertőző betegségek közül jelen volt az orbánc, a kanyaró, a vörheny, a vérhas, a váltóláz és a szamárhurut is.
A fent leírtak fényében nem csoda, hogy a város elhatározta egy különálló járványkórház létesítését, izolálva ezzel a fertőző betegeket. A Szent István nevét viselő intézményt a mai Zrínyi Ilona utcában alapították 1888-ban, négy kórtermében összesen 28 ággyal. Ennek az épületnek a későbbi bővítését is tervezték, ám azt megakadályozta a lakosság tiltakozása, így az mintegy 30 évnyi működés után megszűnt.
Ezt követően a fertőző beteget a Zsolcai kapuban létesített, korábbi első világháborús ún. barakk-kórház (melynek történetéről a következő részben bővebben is szó lesz) fogadta be. Itt két egykori katonai barakkot alakítottak át úgy, hogy 16 kórteremben 200 ágyon tudják ellátni a betegeket. Bár itt megvolt a bővítés lehetősége (a „nagy háború” alatt több mint ezer beteget is el tudtak itt látni), a város perifériáján megtalálható kórházat ideiglenes megoldásnak tekintette a város, ezért kereste annak új helyét. A Szentpéteri kapuban akkor még csak tervezett új köztemető szomszédságában szerették volna megépíteni, ám a temető ügye elhúzódott. Mivel a város egyes nyomortelepein felütötte a fejét a tüdőbaj, így nem lehetett tovább húzni az új járványkórház építését. Az új Szent István Járványkórházat végül az eredeti elképzelésekkel szemben az Erzsébet kórház területének délnyugati részén adták át 1928-ban, így az új létesítmény szerves részévé vált a komplexumnak annak ellenére, hogy üzemeltetésében elkülönült az Erzsébet kórháztól.
A korabeli sajtóbeszámolók szerint hasonló jellegű és színvonalon működő közintézmény csak Székesfehérvárott volt, de az kevesebb férőhellyel rendelkezett. Az átadáskor a 20 helyiséges, laboratóriumot, műtőket és két nagyobb helyiségben 50, ill. 12 ágyat magába foglaló épületet a kor legmodernebbnek számító eszközivel szerelték fel, amely alkalmas volt tömegjárványok betegeinek fogadására is, hiszen külön fertőtlenítő intézettel is rendelkezett. Dr. Henszelmann Aladár főorvos a következő sorokat jegyezte le az új járványkórház átadásakor: „[…] mint egy egész kis városrész, vörös tetejű pavilonjaival, kertektől övezetten az Erzsébet kórház mögött terül el. A pesti útra kiugró vadonatúj, szemnek kellemes ház, sőt utcacsoportja egyben egészségügyi ékessége az új Miskolcnak, a leendő mintavárosnak.”
Az 1944. évi – rendezőpályaudvart célzó, ám azt eltévesztő – szövetséges légitámadások a kórház környékén is hatalmas károkat okoztak, így komolyan megsérült a járványkórház egykori és új épülete is. A Zrínyi utcában található régi épületet teljesen le kellett bontani, míg az új pavilonegyüttesét 1946 és 1948 között, az Erzsébet kórház több más épületével együtt állították helyre. Az ekkor még szervezetileg különálló Szent István és Erzsébet kórházat 1949-ben a megyei tanács irányítása alatt vonták össze, majd 1952-ben vette fel és viseli a mai napig Semmelweis Ignác nevét a komplexum.
